پلابرسیب؛ نوآوری در درمان میلوفیبروز و کاهش حجم طحال در آزمایش MANIFEST-2

به گزارش گروه سرطان، سرطان نیوز، در یک برنامه علمی دکتر دیوید ام سووبودا و دکتر اندرو کویکندال درباره استراتژی‌های درمانی فعلی و پیشرفت‌های بالقوه‌ای که ممکن است نتایجی مانند کاهش حجم طحال را در حوزه میلوفیبروز بهبود بخشد، صحبت کردند.
دکتر سووبودا هماتولوژیست/انکولوژیست در موسسه سرطان بیمارستان عمومی تامپا در فلوریدا است. دکتر کویکندال عضو دستیار در بخش هماتولوژی بدخیم در مرکز سرطان موفیت در تامپا، فلوریدا می‌باشد.

دکتر سووبودا و دکتر کویکندال مروری بر ملاحظات درمانی برای درمان بیماران مبتلا به میلوفیبروز ارائه دادند که ممکن است شامل ترکیبی از داروها، مراقبت حمایتی و پیوند احتمالی سلول‌های بنیادی باشد. گفتگوی آن‌ها همچنین بهبودهای بالینی بالقوه‌ای را که مهارکننده‌های جدید JAK و سایر عوامل تحقیقاتی مانند پلابرسیب ممکن است به ارمغان بیاورند، برجسته کرد و تمرکز ویژه‌ای بر یافته‌های آزمایش فاز ۳ MANIFEST-2 (کد NCT04603495) داشت. علاوه بر این، پس از بررسی داده‌های مربوط به نشانگرهای زیستی مرتبط با پاسخ‌های ایمنی با این عوامل جدید، پانلیست‌ها به مراحل بعدی بالقوه‌ای که این حوزه ممکن است بردارد، پرداختند.

مروری بر ویژگی‌های میلوفیبروز

برنامه با مروری بر ویژگی‌ها و علائم مرتبط با میلوفیبروز و بحث در مورد درمان‌های تایید شده فعلی برای این جمعیت آغاز شد. دکتر سووبودا میلوفیبروز را به عنوان نوعی نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو (MPN) تعریف کرد، یک سرطان نادر خون که با تکثیر غیرطبیعی حداقل یک خط سلولی میلوئیدی انتهایی همراه است. شکل اولیه مثبت کروموزوم فیلادلفیا (Ph) از MPN لوسمی میلوئید مزمن (CML) است، در حالی که MPN‌های منفی Ph شامل پلی‌سیتمی ورا، ترومبوسیتوپنی اساسی (ET) و میلوفیبروز هستند.

به طور خاص، میلوفیبروز تولید سلول‌های خونی طبیعی را از طریق فیبروز در مغز استخوان مختل می‌کند؛ در بیماران مسن‌تر با میانگین سن تشخیص ۶۵ سال بیشتر گزارش می‌شود. توسعه این MPN با فعال‌سازی JAK و همچنین ترانسدیوسرها و فعال‌کننده‌های مسیر STAT مرتبط است. اسپلنومگالی (بزرگی طحال)، یبوست، عملکرد ضعیف مغز استخوان و کم‌خونی علائم شایع در بیماران مبتلا به میلوفیبروز هستند.

دکتر سووبودا تأکید کرد که این MPN می‌تواند به عنوان یک بیماری اولیه یا ثانویه دسته‌بندی شود. میلوفیبروز اولیه به طور مستقل از سایر شرایط رخ می‌دهد و معمولاً با جهش‌های ژنتیکی مانند JAK2، CALR و MPL مرتبط است، در حالی که بیماری ثانویه از سایر اختلالات خونی پیشرفت می‌کند.

استراتژی‌های فعلی برای مدیریت میلوفیبروز

اهداف اصلی مدیریت میلوفیبروز، بر اساس گفته‌های دکتر سووبودا، شامل بهبود شمارش سلول‌های خونی، کاهش اندازه طحال و تسکین سایر علائم از طریق برنامه‌های درمانی شخصی‌سازی‌شده است. در مورد استراتژی‌های درمانی خاص، مهارکننده‌های JAK در مدیریت علائم و احتمالاً تغییر روند پیشرفت بیماری، به ویژه در بیماران با میلوفیبروز پرخطر، نویدبخش به نظر می‌رسند.

دکتر سووبودا گفت: "اگر بیماری جوان و به اندازه کافی سالم داشته باشید، هدف این است که او را به سمت پیوند ببرید. این تنها راهی است که می‌توانیم این بیماری را درمان کنیم و بقای طولانی‌مدت پایدار در بیمار مبتلا به میلوفیبروز پرخطر داشته باشیم." او افزود: "اگر بیماری پرخطر باشد، ایده‌آل این است که او را به سمت پیوند ببرید. من می‌گویم اکثریت بیماران واجد شرایط پیوند نیستند. در نهایت، در آن شرایط، ممکن است به استفاده از مهارکننده‌های JAK فکر کنید."

در حال حاضر، درمان‌های موجود میلوفیبروز و تاریخ‌های تأیید FDA آن‌ها شامل رکسولیتینیب (Jakafi) در نوامبر ۲۰۱۱،^1 فدرتینیب (Inrebic) در آگوست ۲۰۱۹،^2 پکریتینیب (Vonjo) در فوریه ۲۰۲۲،^3 و موملوتینیب (Ojjaara) در سپتامبر ۲۰۲۳^4 است. بیشتر این تأییدیه‌ها بر اساس داده‌های آزمایش‌های بالینی که کاهش حجم طحال را به عنوان نقطه پایانی اولیه ارزیابی کرده بودند، صورت گرفت. اگرچه استراتژی‌های درمانی قبلی عمدتاً شامل درمان تک‌دارویی در میلوفیبروز بوده است، دکتر سووبودا اشاره کرد که در این حوزه علاقه فزاینده‌ای به بررسی استراتژی‌های ترکیبی برای بهبود و طولانی کردن پاسخ‌ها در حالی که پیشرفت طبیعی بیماری در بیماران را تغییر می‌دهد، وجود دارد.

دکتر کویکندال در مورد تأییدیه‌های قبلی مهارکننده‌های JAK در میلوفیبروز گفت: "خوب است که می‌توانیم بر نتایج گزارش‌شده توسط بیمار و کیفیت زندگی به عنوان نقاط پایانی اولیه اثربخشی تمرکز کنیم. این احتمالاً نتیجه این واقعیت است که ما نمی‌توانیم به اندازه‌ای که می‌خواهیم به طور معنی‌دار بر بیماری تأثیر بگذاریم." او افزود: "در دنیای ایده‌آل، این نقاط پایانی در پاسخ‌های ما گنجانده می‌شوند، اما ما دوست داریم پاسخ‌های معنی‌دارتر و پایدارتری به بیماری زمینه‌ای ببینیم. این بر اساس منطق برای درمان‌های ترکیبی استوار است."

به عنوان بخشی از تغییر روند پیشرفت بیماری در بیماران مبتلا به میلوفیبروز، اهداف کلیدی ممکن است شامل استفاده از درمان‌هایی باشد که مهار مسیر JAK-STAT را تسهیل می‌کنند، التهاب را محدود می‌کنند، فیبروز را هدف قرار می‌دهند و هماتوپوئیز کلونال را کاهش می‌دهند. پانلیست‌ها موانع خاصی را که ممکن است در دستیابی به این نتیجه دخالت کنند، مانند درگیری بیولوژی پیچیده بیماری، چشم‌اندازهای مولکولی ناهمگن و مسیرهای متعدد، برجسته کردند. علاوه بر این، مهارکننده‌های JAK به تنهایی می‌توانند به تسکین علائم کمک کنند اما تغییر بیماری محدودی ایجاد می‌کنند.

به عنوان بخشی از رفع این موانع، پانلیست‌ها نیاز به نشانگرهای زیستی بهتر برای اندازه‌گیری تغییر بیماری و رویکردهای درمانی نوینی که می‌توانند چندین مسیر را همزمان هدف قرار دهند، برجسته کردند. توسعه استراتژی‌های ترکیبی مانند مهارکننده‌های BET، مهارکننده‌های تلومراز، درمان‌های ضد فیبروز و داروهای تعدیل‌کننده ایمنی ممکن است در بهبود نتایج در میلوفیبروز امیدبخش باشد. دکتر کویکندال اظهار داشت: "ما هنوز هیچ درمان ترکیبی تاییدشده‌ای نداریم، اما ایده یافتن این اهداف بیولوژیکی مرتبط به ما اجازه می‌دهد تا مراقبت را برای جمعیت‌های بیمار خاص به صورت فردی آغاز کنیم."

پلابرسیب در آزمایش MANIFEST-2

پانلیست‌ها توجه خود را به استفاده بالینی بالقوه از پلابرسیب بر اساس مکانیسم عمل آن و داده‌های آزمایش MANIFEST-2 معطوف کردند. محققان پلابرسیب را به عنوان یک مولکول کوچک خوراکی طراحی کردند که پروتئین‌های BET را مهار می‌کند و نقش کلیدی در تنظیم رونویسی ژن دارد. این مهار ممکن است به تبع آن بیان ژن مرتبط با BET را که پاتوژنز میلوفیبروز را تسهیل می‌کند، محدود کند و در نتیجه پیشرفت بیماری را تغییر دهد. با تسکین علائم و تنظیم روند بیماری، پلابرسیب ممکن است نتایج بالینی را بهبود بخشد و بهبودی یا پایداری طولانی‌مدت ایجاد کند.

در آزمایش فاز ۳ MANIFEST-2، درمان با پلابرسیب در ترکیب با رکسولیتینیب با رکسولیتینیب به تنهایی در میان بیمارانی که قبلاً هیچ درمانی با مهارکننده‌های JAK دریافت نکرده بودند، مقایسه شد. محققان یافته‌های به‌روزشده از MANIFEST-2 را در نشست سالانه انجمن آمریکایی سرطان بالینی ۲۰۲۴ ارائه کردند.^5

در مجموع ۴۳۰ بیمار به صورت تصادفی به نسبت ۱:۱ تخصیص داده شدند تا پلابرسیب ۱۲۵ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز (n=214) یا دارونمای مشابه (n=216) را در روزهای ۱ تا ۱۴ به علاوه رکسولیتینیب ۵ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۲۱ هر چرخه ۳ هفته‌ای دریافت کنند. نقطه پایانی اولیه آزمایش، پاسخ‌های کاهش حجم طحال ۳۵٪ (SVR35) در هفته ۲۴ بود. نقاط پایانی ثانویه شامل تغییرات مطلق در نمرات کل علائم (TSS) در هفته ۲۴ و کاهش ۵۰٪ یا بیشتر در TSS در هفته ۲۴ بود.

میانگین سنی در گروه پلابرسیب/رکسولیتینیب ۶۶ سال (دامنه ۱۹-۸۴) و در گروه رکسولیتینیب تک‌درمانی ۶۶ سال (دامنه ۲۶-۸۸) بود. بیشتر بیماران در هر گروه به ترتیب میلوفیبروز اولیه داشتند (۵۰.۰٪ در مقابل ۵۰.۹٪)، بیماری مرحله میانی ۱ بر اساس سیستم نمره‌دهی پیش‌آگهی بین‌المللی پویا (۵۹.۸٪ در مقابل ۵۸.۸٪)، جهش‌های JAK2 V617F (۵۸.۴٪ در مقابل ۵۶.۵٪) و وضعیت عملکردی ECOG برابر با ۰ (۵۰.۰٪ در مقابل ۵۰.۵٪). علاوه بر این، ۳.۷٪ و ۰.۹٪ از بیماران در هر گروه در زمان ورود به مطالعه وابسته به تزریق بودند.

در هفته ۲۴، نرخ پاسخ SVR35 با پلابرسیب/رکسولیتینیب ۶۵.۹٪ بود در مقابل ۳۵.۲٪ در گروه رکسولیتینیب تک‌درمانی، که نشان‌دهنده تفاوت ۳۰.۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۲۱.۶٪-۳۹.۳٪؛ P<0.001) بود. علاوه بر این، داده‌ها نشان دادند که میانگین تغییر درصد حجم طحال به ترتیب -۵۰.۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، -۵۳.۲٪ تا -۴۸.۰٪) و -۳۰.۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، -۳۳.۷٪ تا -۲۷.۵٪) در هر گروه بود.

بر اساس معیارهای اصلاح‌شده TSS که از یک مقیاس ۷۰ امتیازی استفاده می‌کرد و زیرمجموعه خستگی را حذف می‌کرد، میانگین تغییر -۱۵.۸۳ امتیاز با درمان مبتنی بر پلابرسیب در مقابل -۱۳.۷۳ با رکسولیتینیب تک‌درمانی بود که منجر به تفاوت میانگین -۲.۱ (فاصله اطمینان ۹۵٪، -۴.۰۴ تا -۰.۱۵؛ P=0.035) شد. از دست دادن پاسخ SVR35 در ۱۳.۴٪ و ۲۷.۸٪ از بیماران در هر گروه گزارش شد، و از دست دادن پاسخ SVR35 با افزایش بیش از ۲۵٪ در حجم طحال از حداقل مقدار در ۹.۳٪ و ۱۴.۸٪ به ترتیب رخ داد.

کاهش حجم طحال ممکن است یک نشانگر قابل لمس و قابل اندازه‌گیری از اثربخشی درمان میلوفیبروز باشد. بر اساس بهبودهای در کاهش حجم طحال با پلابرسیب به علاوه رکسولیتینیب، این درمان ترکیبی ممکن است استفاده اصلاح‌کننده بیماری را نشان دهد. دکتر کویکندال گفت: "برخی از این نشانگرهای زیستی اصلاح‌کننده بیماری می‌توانند در عمل چالش‌برانگیز باشند، اما ما شروع به گنجاندن برخی چیزها مانند پایداری پاسخ کرده‌ایم تا درک کنیم چگونه این چیزها بازی را تغییر می‌دهند."

بر اساس بررسی مرکزی در هفته ۲۴، ۳۸.۳٪ از بیماران در گروه پلابرسیب بهبود در فیبروز رتیکولین حداقل به میزان ۱ درجه داشتند در مقابل ۲۵.۳٪ در گروه رکسولیتینیب تک‌درمانی و ۱۷٪ و ۲۷.۷٪ از هر گروه نتایج بدتر حداقل به میزان ۱ درجه داشتند (P=0.045). درمان ترکیبی همچنین سطوح سیتوکین‌های پیش‌التهابی را به میزان بیشتری برای همه سیتوکین‌های ارزیابی‌شده، از جمله IL-6، IL-8 و فاکتور نکروز تومور-آلفا کاهش داد. علاوه بر این، پلابرسیب/رکسولیتینیب پاسخ‌های هموگلوبین عمیق‌تری و نرخ کمتری از وابستگی به تزریق سلول‌های قرمز خون در مقایسه با رکسولیتینیب به تنهایی ایجاد کرد.

دکتر سووبودا درباره ارزش داده‌های مرتبط با این نقاط پایانی مرتبط با علائم صحبت کرد و اهمیت حفاظت از کیفیت زندگی در بیماران مبتلا به میلوفیبروز را تأیید کرد. اگرچه او اذعان کرد که بهبود نتایجی مانند پاسخ‌ها و بقا ایده‌آل است، او توصیف کرد که چگونه طولانی کردن بقا بدون ایجاد کیفیت زندگی خوب ممکن است سؤالاتی درباره میزان مفید بودن درمان ایجاد کند.

او اظهار داشت: "ما تغییر را در ترکیب [پلابرسیب] در مقابل [رکسولیتینیب] تک‌عامل می‌بینیم زمانی که TSS را اصلاح می‌کنیم؛ این یک تغییر معنادار است. اگر بتوانیم—به ویژه در بیمارانی که بسیار علامت‌دار هستند—بهبود معناداری در TSS داشته باشیم، این به بیماران ما کمک می‌کند و چیزی است که ما در روزمره بالینی متوجه آن خواهیم شد."

در گروه‌های پلابرسیب/رکسولیتینیب و رکسولیتینیب تک‌درمانی، به ترتیب، محققان عوارض جانبی ناشی از درمان در هر درجه [TEAE؛ ۹۶.۷٪ در مقابل ۹۶.۷٪]، TEAEهای درجه ۳ یا بالاتر [۴۹.۱٪ در مقابل ۵۷.۰٪]، عوارض جانبی جدی [۲۹.۷٪ در مقابل ۲۹.۴٪] و مسمومیت منجر به مرگ [۲.۴٪ در مقابل ۲.۸٪] را گزارش کردند. نرخ‌های TEAE مرتبط با قطع دوز، کاهش و وقفه‌ها برای پلابرسیب به ترتیب ۱۲.۳٪، ۳۲.۵٪ و ۳۲.۱٪ بود؛ نرخ‌های مربوطه برای دارونما ۷.۵٪، ۲۹.۰٪ و ۲۲.۹٪ بود.

مسمومیت خونی به طور کلی شامل کم‌خونی یا کاهش سطح هموگلوبین بود، با رخدادهای در هر درجه که در ۴۴.۸٪ از گروه پلابرسیب/رکسولیتینیب در مقابل ۵۵.۱٪ از گروه رکسولیتینیب تک‌درمانی رخ داد. علاوه بر این، عوارض جانبی غیرخونی شایع در هر گروه شامل ترومبوسیتوپنی یا کاهش شمارش پلاکت در هر درجه (۵۲.۸٪ در مقابل ۳۷.۴٪)، اسهال (۲۳.۱٪ در مقابل ۱۸.۷٪)، دیس‌گوزیا (۱۸.۴٪ در مقابل ۳.۷٪)، یبوست (۱۸.۴٪ در مقابل ۲۴.۳٪) و تهوع (۱۴.۲٪ در مقابل ۱۵.۰٪) بود.

دیدگاه‌های مولکولی در پاسخ‌های پلابرسیب و مراحل بعدی

دکتر سووبودا و دکتر کویکندال سپس یافته‌های یک مطالعه تجزیه و تحلیل ایمونوفنوتیپی را که در کنگره هیبریدی انجمن هماتولوژی اروپا ۲۰۲۴ ارائه شد، برجسته کردند که بررسی می‌کرد چگونه پلابرسیب ممکن است بر پاسخ‌های ایمنی در بیماران مبتلا به MPN تأثیر بگذارد.^6 محققان این مطالعه همچنین هدف شناسایی مسیرهای بالقوه هدف‌پذیر اضافی را داشتند که ممکن است اثربخشی عامل را در این جمعیت افزایش دهد.

بیماران بر اساس اینکه آیا به پلابرسیب پاسخ داده‌اند یا نه دسته‌بندی شدند و پروفایل‌های ایمنی آن‌ها قبل و بعد از درمان ارزیابی شد. در سراسر این جمعیت مطالعه، بیماران دارای انواع بیماری شامل ET، CML یا MPN مشخص‌نشده بودند.

نتایج نشان داد که بیماران با پاسخ، یک چشم‌انداز ایمنی داشتند که در ابتدا و پس از تکمیل درمان با اهداکنندگان سالم قابل مقایسه بود. در میان بیمارانی که پاسخ ندادند، محققان یک پروفایل ایمنی متمایز را مشاهده کردند که با تغییرات مونوسیت مانند کاهش بیان CD14 و CD4، افزایش بیان CD16 و گیرنده‌های کموتاکسین و حضور بیان CXCR3 مشخص می‌شد.

به طور کلی، یافته‌ها نشان دادند که افزایش پایدار ایمنی ذاتی و مسیرهای پیش‌فیبروزی در مونوسیت‌های بیماران بدون پاسخ به پلابرسیب وجود دارد، که نشان می‌دهد فاکتور رشد تبدیل‌کننده β (TGF-β) و گالکتین ممکن است اهداف درمانی ارزشمندی باشند. علاوه بر این، فنوتیپ خسته‌تر با سلول‌های T مثبت CD4 و CD8 در میان بیماران بدون پاسخ همراه بود، که از امکان تکمیل پلابرسیب با مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی برای بازگرداندن یک پاسخ ایمنی مؤثر علیه کلون بدخیم حمایت می‌کند.

بر اساس این نتایج، دکتر کویکندال اشاره کرد که درمان‌هایی مانند پلابرسیب، که خارج از حوزه ایمنی‌درمانی هستند، برای ایجاد اثربخشی در میان بیماران مبتلا به MPN به یک سیستم ایمنی سالم و خسته‌نشده وابسته هستند. او در نظر گرفت که چگونه این دینامیک می‌تواند در عمل بالینی اعمال شود.

او گفت: "آیا این بدان معناست که ما باید برخی از این درمان‌ها را زودتر آغاز کنیم زمانی که بیماران تا حد امکان سیستم ایمنی حمله‌نشده دارند؟ به طور کلاسیک، می‌توانید به نوعی درمان ترکیبی اضافی با عوامل فعال‌کننده ایمنی یا مهارکننده‌های TGF-β فکر کنید." او افزود: "چگونه تشخیص می‌دهید کدام بیماران از آن ترکیبات بهره‌مند خواهند شد؟"

علاوه بر این، اگرچه داده‌های آزمایش‌هایی مانند MANIFEST-2 نشان می‌دهد که بیمارانی با بهترین پاسخ‌های طحال ممکن است طولانی‌تر زندگی کنند، دکتر کویکندال درباره اینکه آیا کاهش حجم طحال باید هدف اولیه در میلوفیبروز باشد یا اینکه باید به عنوان یک نقطه پایانی جایگزین خدمت کند، ابراز تردید کرد. او توصیف کرد که کار بیشتری برای تعیین عوامل خاصی که پاسخ طحال معنادار را تشکیل می‌دهند، لازم است.

در مورد سایر مراحل بالقوه بعدی، دکتر سووبودا بر اهمیت درمان‌های ترکیبی برای پیشرفت بیشتر در این حوزه تأکید کرد. او توضیح داد که ترکیب پلابرسیب با عواملی مانند موملوتینیب یا پکریتینیب ممکن است "در آینده جالب باشد" و به امکان استفاده از درمان‌های سه‌گانه در این جمعیت اشاره کرد.

او نتیجه‌گیری کرد: "خوب است که این حوزه در چند سال گذشته خیلی پیشرفت کرده است و به نظر می‌رسد در آستانه یک انفجار است. زمان خوبی برای ارائه‌دهندگان است که ابزارهای بیشتری برای بیماران مبتلا به میلوفیبروز خود داشته باشند."

نویسنده: دکتر پوریا عادلی متخصص رادیوانکولوژی