دانشمندان برای اولین بار تصاویری از استراتژی سرّی سرطان ثبت کردند

به گزارش گروه سرطان، سرطان نیوز، پروتئین‌های ترمیم کننده دی‌ان‌ای به عنوان ویرایشگر‌های مولکولی بدن عمل می‌کنند و به طور مداوم آسیب کد ژنتیکی ما را شناسایی و تصحیح می‌کنند. یک چالش که برای مدت طولانی محققان را درگیر کرده، درک این موضوع بوده است که چگونه سلول‌های سرطانی از یکی از این پروتئین‌ها به نام پلیمراز تتا (Pol-theta) برای حمایت از بقای خود استفاده می‌کنند. اکنون دانشمندان اولین تصاویر با وضوح بالا از پلیمراز تتا را ثبت کرده‌اند که نقش آن را در توسعه سرطان روشن می‌کند.

این مطالعه که در روز ۲۸ فوریه سال ۲۰۲۵ منتشر شده است، نشان می‌دهد که پلیمراز تتا در هنگام اتصال به رشته‌های دی‌ان‌ای شکسته، دچار تحول ساختاری قابل توجهی می‌شود. این تحقیق با ترسیم وضعیت فعال و متصل به پلیمراز تتای دی‌ان‌ای، پایه‌ای برای طراحی درمان‌های دقیق‌تر و موثرتر سرطان فراهم می‌کند.
به نقل از اس‌تی‌دی، گابریل لندر (Gabriel Lander)، نویسنده ارشد این مطالعه می‌گوید: اکنون تصویر واضح‌تری از نحوه عملکرد پلیمراز تتا داریم که به ما این امکان را می‌دهد تا فعالیت آن را با دقت بیشتری مسدود کنیم.

پلیمراز تتا: یک بازیکن کلیدی در بقای سلول‌های سرطانی

از نظر فنی، پلیمراز تتا یک آنزیم است. نوعی پروتئین که واکنش‌های شیمیایی، از جمله واکنش‌های مربوط به ترمیم سلول را سرعت می‌بخشد. آسیب دی‌ان‌ای یک مشکل همیشگی برای سلول‌ها است که میلیون‌ها بار در روز به طور جمعی در سراسر بدن ما رخ می‌دهد.

سلول‌ها معمولا از مکانیسم‌های بسیار دقیقی برای رفع این شکست‌ها استفاده می‌کنند، اما برخی از سرطان‌ها به‌ویژه سرطان‌هایی که از جهش‌های BRCA۱ یا BRCA۲ ناشی می‌شوند، مانند برخی سرطان‌های پستان و تخمدان، این عملکرد را ندارند. در عوض، آنها به روشی مستعد خطا وابسته هستند که توسط پلیمراز تتا کنترل می‌شود.

بیشتر بخوانید

•  بررسی تأثیر ترکیب نیوولوماب و ایپیلوموماب در درمان خط اول سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H/dMMR

کریستوفر زریو (Christopher Zerio)، نویسنده اول این مطالعه، محقق سابق فوق دکترا در آزمایشگاه لندر، می‌افزاید: پلمراز تتا یک هدف مهم است و بسیاری از شرکت‌های داروسازی آن را راهی امیدوارکننده برای درمان سرطان‌هایی می‌دانند که مسیر‌های ترمیم دی‌ان‌ای معیوب دارند.

اگرچه مطالعات قبلی بخش‌هایی از ساختار پلیمراز تتا را ترسیم کرده‌اند، اما تعاملات آنزیم با دی‌ان‌ای به خوبی شناخته نشده بود.

زریو می‌گوید: آنچه مشخص نشده بود این بود که چگونه پلیمراز تتا واقعا دی‌ان‌ای را درگیر می‌کند که این برای توسعه دارو ضروری است.

ثبت پلیمراز تتا در لحظه عمل

تحقیقات قبلی نشان داده است که پلمراز تتا به دو شکل وجود دارد: تترامر که شامل چهار نسخه از آنزیم است و دیمر که شامل دو نسخه است. اما چرا یا چگونه پلیمراز تتا بین این اشکال تغییر می‌کند، ناشناخته بود.

قبل از این مطالعه، ساختار پلیمراز تتا فقط در حالت غیرفعال ثبت شده بود، و یک شکاف علمی بزرگ در مورد نحوه تعامل آنزیم با دی‌ان‌ای باقی مانده بود.

لندر توضیح می‌دهد: می‌دانید که تعامل اتفاق میوفتد، اما بدون دیدن آن، این مکانیسم مانند یک راز باقی می‌ماند.
آنزیم پلیمراز تتا به رنگ آبی دو قسمت از یک رشته دی‌ان‌ای شکسته به رنگ زرد را به هم پیوند می‌زند. این فرآیند جهش‌زا است و می‌تواند منجر به سرطان شود. 
با استفاده از میکروسکوپ الکترونی کرایو و آزمایش‌های بیوشیمیایی، این گروه در حین ثبت پلیمراز تتا در لحظه عمل ترمیم دی‌ان‌ای به کشف شگفت‌انگیزی دست یافتند. هر زمان که پلیمراز تتا به رشته‌های شکسته متصل می‌شد، پیوسته از حالت تترامریک به یک پیکربندی دیمری که پیش از این دیده نشده بود تغییر می‌کرد.

زمانی که پلیمراز تتا در حالت فعال خود قرار گرفت، دی‌ان‌ای را با استفاده از یک فرآیند دو مرحله‌ای ترمیم کرد. در مرحله اول، آنزیم دنباله‌های منطبق کوچکی به نام «میکروهومولوژیز» (microhomologies) در رشته‌های شکسته را جست‌و‌جو می‌کند. هنگامی که یک توالی منطبق پیدا شد، پلیمراز تتا رشته‌های دی‌ان‌ای شکسته را نزدیک به هم نگه می‌دارد تا بتوان بدون نیاز به انرژی اضافی به هم وصل شوند. بیشتر آنزیم‌ها برای عملکرد خود به تقویت انرژی نیاز دارند، اما پلیمراز تتا به جاذبه طبیعی بین توالی‌های دی‌ان‌ای منطبق تکیه می‌کند و به آنها اجازه می‌دهد به خودی خود در جای خود قرار گیرند.

زریو می‌گوید: اگر بتوانیم این فرآیند را مسدود کنیم، می‌توانیم سرطان‌های وابسته به پلیمراز تتا را نسبت به درمان حساس‌تر کنیم.

پلیمراز تتا در سطوح پایین در سلول‌های سالم تولید می‌شود و همین آن را به یک هدف امیدوارکننده برای درمان سرطان تبدیل می‌کند. برخلاف سلول‌های سرطانی که به پلیمراز تتا وابسته هستند، سلول‌های سالم به مکانیسم‌های ترمیم دقیق‌تری متکی هستند که به انرژی نیاز دارند که ترمیم دقیق‌تر دی‌ان‌ای را تضمین می‌کند. از آنجایی که سلول‌های سالم برای بقا به پلیمراز تتا نیازی ندارند، مسدود کردن فعالیت آنزیم احتمالا باعث آسیب گسترده به بافت سالم نمی‌شود.

لندر خاطرنشان می‌کند: بیشتر دارو‌های سرطان پروتئین‌هایی را هدف قرار می‌دهند که سلول‌های سالم نیز به آنها نیاز دارند. به طور خاص هدف قرار دادن پلیمراز تتا فقط باید سلول‌های سرطانی را از بین ببرد و احتمال عوارض جانبی در طول درمان را کاهش دهد.

دارو‌هایی که پلیمراز تتا را مهار می‌کنند در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی هستند، اما در حال حاضر باید با سایر درمان‌ها ترکیب شوند تا به طور مؤثر عمل کنند. در حالی که این مطالعه می‌تواند به توسعه داروی دقیق‌تری کمک کند، تحقیقات بیشتر ممکن است نقش‌های دیگری را که آنزیم ممکن است در عملکرد‌های سلولی ایفا کند نشان دهد.