آیا ایمونوتراپی در گلیوبلاستوما می‌تواند جایگزین شیمی‌درمانی استاندارد شود؟

مقاله ای با عنوان «دوگانه مهار ایست ایمنی در گلیوبلاستومای تازه‌تشخیص‌داده‌شده در مقایسه با MGMT غیرمتیله‌شده: مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده فاز II/III گروه انکولوژی NRG (BN007)»، در شماره اوت 2025 نشریه Journal of Clinical Oncology منتشر شده است. این مطالعه به بررسی اثربخشی درمان ترکیبی دو داروی ایمونوتراپی ایپیلیموماب و نیولوماب در مقایسه با شیمی‌درمانی استاندارد تموزولوماید، هر دو به همراه پرتودرمانی، در بیماران مبتلا به گلیوبلاستومای تازه‌تشخیص‌داده‌شده با وضعیت پروموتر MGMT غیرمتیله (uMGMT) پرداخته است.

مقدمه و ضرورت مطالعه: گلیوبلاستوما شایع‌ترین تومور اولیه بدخیم مغز در بزرگسالان است و علی‌رغم درمان‌های استاندارد شامل جراحی، پرتودرمانی همراه و تموزولوماید و ادامه تموزولوماید بعد از رادیوتراپی ،پیش‌آگهی ضعیفی دارد. حدود ۶۰ درصد موارد، دارای پروموتر MGMT غیرمتیله هستند که با مقاومت نسبی به تموزولوماید همراه است. بنابراین یافتن گزینه‌های درمانی مؤثرتر برای این زیرگروه ضروری است. از سوی دیگر، مهارکننده‌های ایست ایمنی (مانند ایپیلیموماب و نیولوماب) در سایر تومورهای جامد موفقیت‌هایی داشته‌اند. مطالعه فاز I قبلی (BN002) ایمنی و یک سیگنال اولیه امیدبخش از کارایی این ترکیب دوگانه را در گلیوبلاستوما نشان داده بود.

روش‌ها: در این مطالعه فاز II/III تصادفی‌سازی شده، ۱۵۹ بیمار واجد شرایط (با وضعیت عملکردی کارنوفسکی ≥۷۰) به دو گروه تقسیم شدند:
۱.  گروه کنترل (۸۰ نفر): پرتودرمانی استاندارد (۶۰ گری در ۳۰ فرکشن) به همراه تموزولوماید همزمان و سپس ادجوانت.
۲.  گروه آزمایشی (۷۹ نفر): پرتودرمانی استاندارد به همراه ایپیلیموماب (۱ mg/kg هر ۴ هفته، حداکثر ۴ دوز) و نیولوماب (۳ mg/kg هر ۲ هفته) بدون تجویز تموزولوماید.
تصادفی‌سازی با در نظر گرفتن دو عامل طبقه‌بندی شده انجام شد:تصمیم به  استفاده از میدان‌های درمان تومور (TTFields) و کلاس تحلیل تقسیم‌بندی بازگشتی (RPA). استفاده از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک در شروع ایمونوتراپی ممنوع بود. نقطه پایانی اولیه فاز II، زمان تا پیشرفت بیماری (PFS) بود که به صورت مرکزی بررسی شد. در صورت برتری معنادار در فاز II (با توان ۹۵٪ برای تشخیص نسبت خطر ۰.۵۸ در سطح معناداری یک‌طرفه ۰.۱۵)، مطالعه فاز III برای ارزیابی بقای کلی (OS) انجام می‌شد.

یافته‌های اصلی:

· تعادل گروه‌ها: دو گروه از نظر ویژگی‌های دموگرافیک و بالینی پایه (میانگین سن ۶۰ سال، جنسیت، وضعیت عملکردی، میزان برداشت تومور و ...) به خوبی متعادل بودند.
· پیامد اولیه (PFS): ترکیب ایپیلیموماب و نیولوماب منجر به بهبود PFS نشد. میانگین PFS در گروه ایمونوتراپی ۷.۷ ماه و در گروه تموزولوماید ۸.۵ ماه بود. نسبت خطر (HR) ۱.۴۷ به نفع گروه تموزولوماید بود (فاصله اطمینان ۷۰٪: ۱.۱۹ تا ۱.۸۳) و مقدار P یک‌طرفه ۰.۹۶ بود که بسیار بالاتر از آستانه از پیش تعیین‌شده (۰.۱۵) برای ادامه مطالعه به فاز III محسوب می‌شد.
· بقای کلی (OS): در زمان تحلیل داده‌ها، OS هنوز ناکامل است (بیش از ۵۰٪ بیماران زنده هستند) و تفاوت آماری معناداری بین دو گروه مشاهده نشد (HR: ۰.۹۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰.۶۱ تا ۱.۴۹؛ P=۰.۳۶). هر دو گروه میانگین بقای تقریبی ۱۳ ماه داشتند.
· عوارض جانبی: هیچ علامت ایمنی جدیدی شناسایی نشد. اگرچه دو مورد مرگ مرتبط با درمان (یک مورد اختلال خودایمنی و یک مورد کولیت) در گروه ایمونوتراپی گزارش شد، اما به‌طور کلی، تفاوت معناداری در فراوانی عوارض درجه ۳ تا ۵ بین دو گروه وجود نداشت. عوارض گوارشی درجه ≥۳ در گروه ایمونوتراپی شایع‌تر بود.
با توجه به عدم برتری در PFS، جذب بیمار متوقف و مطالعه به فاز III نرسید. همچنین، تنها درصد کمی (۱۱٪) از بیمارانی که قصد استفاده از TTFields را اعلام کرده بودند، در نهایت از آن استفاده کردند.

بحث و نتیجه‌گیری نهایی:
این مطالعه فاز II/III تصادفی‌سازی شده نشان داد که درمان ترکیبی دوگانه مهار ایست ایمنی با ایپیلیموماب و نیولوماب (بدون تموزولوماید) برتری‌ای نسبت به رژیم استاندارد پرتودرمانی همراه با تموزولوماید در بیماران مبتلا به گلیوبلاستومای uMGMT تازه‌تشخیص‌داده‌شده ندارد. حتی PFS در گروه ایمونوتراپی کوتاه‌تر بود. این یافته در راستای نتایج سایر مطالعات مشابه (مانند CheckMate 498) است که بر عدم کارایی مهارکننده‌های ایست ایمنی به‌عنوان درمان خط اول در گلیوبلاستوما، حداقل بدون انتخاب مولکولی دقیق‌تر، تأکید می‌کنند.
نکته مهم دیگر این است که حذف تموزولوماید از رژیم درمانی ممکن است بی‌ضرر نباشد. حتی در تومورهای uMGMT نیز تموزولوماید دارای مقداری فعالیت ضدتوموری است. بنابراین، هرگونه جایگزینی برای آن باید نه تنها در برابر دارونما، بلکه در برابر این اثر محدود اما موجود تموزولوماید نیز برتری خود را ثابت کند.
پیگیری برای ارزیابی نهایی بقای کلی و نیز تحلیل‌های مولکولی بایومارکرها (مانند بیان PD-L1 و بار جهش تومور) برای شناسایی زیرگروه‌های احتمالی که ممکن است از این درمان سود برده باشند، ادامه دارد.

این مطالعه به وضوح نشان می‌دهد که علیرغم موفقیت‌های ایمونوتراپی در سایر سرطان‌ها، چالش‌های منحصربه‌فرد تومورهای
مغزی و ویژگی‌های ایمونولوژیک گلیوبلاستوما، یافتن یک راهبرد ایمونوتراپی مؤثر را دشوار ساخته و نیازمند تحقیقات بیشتر در زمینه شناسایی بایومارکرهای پیش‌بینی‌کننده پاسخ و ترکیب‌های درمانی نوآورانه است.