زانیداتاماب؛ استاندارد جدید درمان سرطان HER2-مثبت معده و مری؟

نتایج کارآزمایی بالینی فاز III HERIZON-GEA-01 که به‌تازگی در NEJM منتشر شده، از ظهور یک گزینه درمانی جدید برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پیشرفته HER2-مثبت دستگاه گوارش فوقانی خبر می‌دهد. در این مطالعه بین‌المللی با مشارکت ۹۱۴ بیمار از ۳۳ کشور، رژیم سه‌گانه زانیداتاماب، تیسلِیزوماب و شیمی‌درمانی توانست در مقایسه با درمان استاندارد مبتنی بر تراستوزوماب، بقای کلی (OS)، بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) و دوام پاسخ درمانی را به‌طور قابل‌توجهی بهبود بخشد.

در تازه‌ترین شماره مجله معتبر نیو انگلند ژورنال مدیسین (NEJM)، مورخ ۲۸ مه ۲۰۲۶، نتایج کارآزمایی بالینی فاز ۳ HERIZON-GEA-01 به چاپ رسیده است که نویدبخش تحولی در درمان خط اول سرطان معده و مری در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم پیشرفته و HER2-مثبت دستگاه گوارش فوقانی، شامل معده، مری و محل اتصال معده-مری، است.

این مطالعه به سرپرستی کوهی شیتارا از مرکز ملی سرطان ژاپن و با همکاری گروه بزرگی از محققان بین‌المللی از ۳۳ کشور جهان انجام شد.

مقایسه سه رژیم درمانی در ۹۱۴ بیمار

در این کارآزمایی باز (open-label) و تصادفی‌شده با گروه کنترل فعال، ۹۱۴ بیمار که تا پیش از این هیچ درمان سیستمیکی برای بیماری متاستاتیک دریافت نکرده بودند، به نسبت مساوی در سه گروه درمانی توزیع شدند:

گروه نخست، ترکیب زانیداتاماب (Zanidatamab)، یک آنتی‌بادی دوویژه با قابلیت اتصال به دو ناحیه متفاوت از گیرنده HER2، به همراه تیسلِیزوماب (Tislelizumab)، مهارکننده PD-1، و شیمی‌درمانی استاندارد را دریافت کردند.

گروه دوم، زانیداتاماب و شیمی‌درمانی بدون تیسلِیزوماب را دریافت کردند و گروه سوم که به عنوان گروه کنترل در نظر گرفته شد، تراستوزوماب (Trastuzumab)، استاندارد طلایی ۱۵ سال اخیر، به همراه شیمی‌درمانی را دریافت کردند.

افزایش بقای بدون پیشرفت بیماری با زانیداتاماب

پس از میانه پیگیری به مدت ۲۵٫۹ ماه، هر دو رژیم حاوی زانیداتاماب توانستند بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) را به طور چشمگیری افزایش دهند.

میانه بقای بدون پیشرفت بیماری در گروه سه‌گانه و گروه دوگانه به ترتیب ۱۲٫۴ و ۱۲٫۴ ماه در برابر ۸٫۱ ماه در گروه تراستوزوماب بود که نسبت خطر برای پیشرفت یا مرگ به ترتیب به ۰٫۶۳ و ۰٫۶۵ رسید و هر دو از لحاظ آماری بسیار معنی‌دار بودند (P<0.001).

افزایش بقای کلی به ۲۶٫۴ ماه با رژیم سه‌گانه

اما مهم‌ترین دستاورد این مطالعه، نخستین آنالیز میانی بقای کلی (OS) بود که نشان داد افزودن تیسلِیزوماب به ترکیب زانیداتاماب و شیمی‌درمانی، میانه بقای کلی را به ۲۶٫۴ ماه در برابر ۱۹٫۲ ماه در گروه کنترل می‌رساند؛ نسبت خطر ۰٫۷۲ و P=0.004 بود.

در حالی که گروه دوگانه زانیداتاماب و شیمی‌درمانی بدون تیسلِیزوماب، با میانه بقای کلی ۲۴٫۴ ماه، به سطح معنی‌داری آماری نرسید؛ نسبت خطر ۰٫۸۰ و P=0.06 بود.

پاسخ درمانی ۷۰٫۷ درصدی با رژیم سه‌گانه

افزون بر این، نرخ پاسخ عینی (ORR) در گروه سه‌گانه ۷۰٫۷٪، در گروه دوگانه ۶۹٫۶٪ و در گروه کنترل ۶۵٫۷٪ بود.

پاسخ کامل (CR) نیز به ترتیب در ۱۹٫۶٪، ۱۷٫۱٪ و ۱۱٫۰٪ از بیماران مشاهده شد.

میانه مدت پاسخ (DOR) در گروه سه‌گانه به ۲۰٫۷ ماه رسید، در حالی که این رقم در گروه کنترل تنها ۸٫۳ ماه بود و این خود نشان‌دهنده دوام قابل‌توجه پاسخ‌ها در رژیم حاوی ایمونوتراپی است.

عوارض جانبی رژیم زانیداتاماب

از منظر ایمنی، اسهال شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر در هر سه گروه بود؛ ۲۴٫۸٪ در گروه سه‌گانه، ۲۰٪ در گروه دوگانه و ۱۲٫۹٪ در گروه کنترل.

البته با اجرای پروتکل پیشگیرانه اجباری لوپرامید در هفته اول درمان، میزان بروز اسهال شدید نسبت به مطالعات پیشین کاهش یافت.

عوارض جانبی جدی در ۵۸٫۵٪ از بیماران گروه سه‌گانه، ۴۹٫۲٪ از گروه دوگانه و ۴۲٫۴٪ از گروه کنترل روی داد و قطع درمان به دلیل عوارض نیز به ترتیب در ۱۳٫۳٪، ۱۰٫۵٪ و ۵٫۶٪ از بیماران رخ داد.

محدودیت‌های مطالعه HERIZON-GEA-01

نویسندگان با اشاره به اینکه طراحی باز (open-label) مطالعه و عدم حضور بیمارانی از ایالات متحده و خاورمیانه از محدودیت‌های آن به شمار می‌رود و نیز اینکه مقایسه مستقیم با رژیم‌های جدیدتر حاوی پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) انجام نشده است، در عین حال بر این نکته تأکید دارند که مکانیسم دوگانه زانیداتاماب در هدف‌گیری HER2 و اثرات هم‌افزاینده تیسلِیزوماب در تقویت ایمنی ضدتوموری، این رژیم سه‌گانه را به عنوان گزینه جدید و امیدوارکننده خط اول برای بیماران HER2-مثبت مبتلا به آدنوکارسینوم پیشرفته دستگاه گوارش فوقانی معرفی می‌کند.

این مقاله با حمایت مالی شرکت‌های Jazz Pharmaceuticals، BeOne Medicines و Zymeworks انجام شده است.

آیا رژیم سه‌گانه به گزینه جدید خط اول تبدیل می‌شود؟

با توجه به اینکه بقای کلی در گروه دوگانه زانیداتاماب و شیمی‌درمانی در این آنالیز میانی به مرز معنی‌داری نرسید، تمامی نگاه‌ها به آنالیزهای تکمیلی برنامه‌ریزی‌شده دوخته شده است تا بتوان درباره جایگاه نهایی هر یک از این رژیم‌ها در الگوریتم درمانی قاطع‌تر داوری کرد.