درمان متاستاز مغزی سرطان پستان HER2 مثبت؛ T-DM1 یا T-DXd در کنار SRS؟

در بیماران مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت و متاستازهای مغزی، انتخاب درمان سیستمیک در کنار رادیوسرجری استریوتاکتیک (SRS) اهمیت ویژه‌ای دارد. T-DM1 و T-DXd هر دو از خانواده آنتی‌بادی-دارو کونژوگه‌ها (ADC) هستند، اما تفاوت در نوع محموله سیتوتوکسیک آن‌ها باعث شده است که از نظر مکانیسم اثر و احتمال بروز عوارض در ترکیب با پرتودرمانی، یکسان تلقی نشوند. T-DM1 حامل DM1، یک مهارکننده میکروتوبول، است؛ در حالی که T-DXd حاوی DXd، یک مهارکننده توپوایزومراز I است. این تفاوت ممکن است در نحوه تعامل این دو دارو با پرتودرمانی و بافت مغز نقش داشته باشد، اگرچه مکانیسم دقیق این تفاوت هنوز به‌طور کامل مشخص نشده است.

یکی از مهم‌ترین نگرانی‌ها در مورد استفاده هم‌زمان یا نزدیک به زمان SRS با T-DM1، افزایش خطر نکروز رادیویی (Radiation Necrosis) است. در چندین مطالعه retrospective، دریافت T-DM1 در بیمارانی که تحت SRS قرار گرفته‌اند با افزایش خطر RN همراه بوده است؛ به‌طوری‌که در یکی از مطالعات، نسبت خطر بروز RN حدود ۲.۷ برابر و برای RN علامت‌دار حدود ۴.۳ برابر گزارش شده است. در مطالعه‌ای دیگر نیز میزان تجمعی RN در بیماران دریافت‌کننده T-DM1 و SRS به حدود ۳۰ درصد رسید و بخش قابل‌توجهی از موارد علامت‌دار بودند. درباره علت این افزایش خطر، مکانیسم‌های مختلفی مطرح شده است و برخی مطالعات پیش‌بالینی به نقش آسیب عروقی، تغییرات آستروسیتی و مسیرهای مرتبط با Aquaporin-4 اشاره کرده‌اند؛ با این حال، این مکانیسم‌ها هنوز در انسان به‌طور قطعی اثبات نشده‌اند و باید آن‌ها را بیشتر به‌عنوان فرضیه‌های زیستی در نظر گرفت.

در مقابل، داده‌های موجود درباره T-DXd و SRS تاکنون سیگنال مشابهی از افزایش خطر نکروز رادیویی نشان نداده‌اند و حتی نتایج برخی مطالعات، پروفایل ایمنی امیدوارکننده‌ای را برای این ترکیب مطرح کرده‌اند. در یک مطالعه چندمرکزی، میزان تجمعی RN علامت‌دار طی ۲۴ ماه تنها ۲.۱ درصد به ازای هر ضایعه و ۱۱ درصد به ازای هر بیمار گزارش شد و کنترل موضعی یک‌ساله به ۹۷ درصد رسید. در مطالعه‌ای جدیدتر نیز در گروه دریافت‌کننده T-DXd هیچ موردی از RN مشاهده نشد. البته باید تأکید کرد که بخش عمده شواهد موجود در مورد ترکیب T-DXd و SRS از مطالعات retrospective به دست آمده است و بنابراین هنوز نمی‌توان با قطعیت گفت که T-DXd ذاتاً خطر نکروز رادیویی را کاهش می‌دهد یا فاقد هرگونه اثر آسیب‌رسان بر بافت سالم مغز است؛ برای اثبات این موضوع به مطالعات prospective بیشتری نیاز داریم.

از نظر اثربخشی داخل‌جمجمه‌ای نیز شواهد به‌طور کلی به نفع T-DXd است. در مطالعه تصادفی‌شده DESTINY-Breast03، در بیمارانی که متاستاز مغزی داشتند، میزان پاسخ عینی داخل‌جمجمه‌ای با T-DXd حدود ۶۵.۷ درصد در مقابل ۳۴.۳ درصد با T-DM1 بود و بقای بدون پیشرفت داخل‌جمجمه‌ای میانه نیز حدود ۱۵ ماه در برابر ۳ ماه گزارش شد. مطالعات real-world نیز در مجموع فعالیت بیشتر T-DXd در کنترل بیماری داخل‌جمجمه‌ای را مطرح کرده‌اند، هرچند به دلیل retrospective بودن و وجود تفاوت‌های احتمالی میان گروه‌های درمانی، نتایج آن‌ها باید با احتیاط تفسیر شود.

در مجموع، شواهد فعلی نشان می‌دهد که T-DM1 در ترکیب با SRS با یک سیگنال قابل‌توجه از افزایش خطر نکروز رادیویی، به‌ویژه نوع علامت‌دار آن، همراه است و در صورت استفاده نیازمند انتخاب دقیق بیمار، توجه به حجم و دوز پرتودرمانی و پایش بالینی و تصویربرداری دقیق است. در مقابل، T-DXd تاکنون افزایش مشخصی در خطر RN در کنار SRS نشان نداده و در عین حال فعالیت داخل‌جمجمه‌ای قابل‌توجهی دارد. بنابراین، در بیمار مبتلا به سرطان پستان HER2 مثبت با متاستاز مغزی که کاندید SRS است، بر اساس شواهد فعلی می‌توان T-DXd را گزینه‌ای امیدوارکننده‌تر از T-DM1 دانست؛ با این حال، این برتری باید با توجه به محدودیت داده‌های موجود و شرایط اختصاصی هر بیمار تفسیر شود. در نهایت، تصمیم‌گیری درباره انتخاب دارو و زمان‌بندی آن نسبت به SRS باید به‌صورت فردمحور و با در نظر گرفتن تعداد و حجم متاستازها، علائم عصبی، سابقه SRS یا WBRT، وضعیت بیماری خارج از مغز و شرایط کلی بیمار انجام شود.

دکتر پوریا عادلی