آیا فقط بیماران دارای ENE یا حاشیه مثبت به کمورادیوتراپی پس از جراحی نیاز دارند؟

دو مطالعه تاریخی RTOG 9501 و EORTC 22931 بیش از دو دهه است که اساس تصمیم‌گیری ما درباره کمورادیوتراپی پس از جراحی در سرطان‌های سر و گردن را تشکیل می‌دهند. بر اساس تحلیل‌های اولیه و سپس یک تحلیل ترکیبی، بیمارانی که دارای extranodal extension یا حاشیه جراحی مثبت بودند، بیشترین سود را از اضافه کردن سیس‌پلاتین همزمان با رادیوتراپی دریافت می‌کردند و همین برداشت به تدریج به یکی از اصول مهم درمان پس از عمل تبدیل شد. اما اکنون یک تحلیل ترکیبی جدید با پیگیری طولانی‌تر، این سؤال مهم را مطرح کرده است که آیا ENE و حاشیه مثبت واقعاً «نشانگر پیش‌بینی‌کننده» benefit از شیمی‌درمانی هستند یا صرفاً عوامل خطر بیماری محسوب می‌شوند.

در این مطالعه جدید، داده‌های فردی ۷۴۴ بیمار از دو کارآزمایی RTOG 9501 و EORTC 22931 با یکدیگر ترکیب و با میانه پیگیری ۶.۹ سال دوباره تحلیل شدند. نتیجه اصلی قابل توجه بود: اضافه کردن شیمی‌درمانی همزمان به رادیوتراپی پس از عمل در کل جمعیت با کاهش ۱۹ درصدی خطر مرگ همراه بود؛ HR برای بقای کلی 0.81 بود. برآورد بقای کلی هفت‌ساله نیز حدود ۴۱ درصد در گروه کمورادیوتراپی در مقابل ۳۳ درصد با رادیوتراپی تنها بود.

اما یافته‌ای که احتمالاً بیشترین اهمیت را برای practice دارد، مربوط به ENE و حاشیه مثبت است. در بیمارانی که ENE و/یا margin مثبت داشتند، کمورادیوتراپی با بهبود OS همراه بود؛ HR برابر 0.71 بود. در مقابل، در بیمارانی که این دو ویژگی را نداشتند، benefit از نظر OS به سطح معنی‌داری نرسید و HR برابر 0.94 بود. اگر فقط همین دو عدد را ببینیم، ممکن است تصور کنیم که شیمی‌درمانی فقط برای گروه ENE/margin-positive مفید است. اما نکته ظریف آماری اینجاست: آزمون interaction نشان نداد که اثر درمان در دو گروه واقعاً با یکدیگر متفاوت است؛ P-interaction برابر 0.17 بود. بنابراین ENE و margin مثبت را نمی‌توان بر اساس این داده‌ها یک predictive biomarker قطعی برای سود از شیمی‌درمانی دانست.

این تفاوت میان prognostic factor و predictive biomarker بسیار مهم است. ENE و margin مثبت بدون تردید نشانه‌های بیماری پرخطر هستند؛ اما اینکه یک عامل خطر، به‌طور مستقل مشخص کند چه بیماری دقیقاً از یک درمان خاص سود می‌برد، نیازمند اثبات interaction درمان و biomarker است. تحلیل جدید نشان می‌دهد که شواهد تاریخی برای محدود کردن کمورادیوتراپی فقط به بیماران ENE-positive یا margin-positive، از نظر آماری آن‌قدر قوی نیست که بتوان این دو ویژگی را به‌عنوان biomarkers پیش‌بینی‌کننده قطعی benefit در نظر گرفت. 

مطالعه همچنین نشان داد که سود بقای ناشی از کمورادیوتراپی عمدتاً از کاهش عود لوکورژیونال ناشی می‌شود؛ خطر عود موضعی ـ ناحیه‌ای با CRT حدود ۳۶ درصد کاهش یافت (HR=0.64)، در حالی که تأثیر معنی‌داری بر متاستاز دوردست مشاهده نشد. در عین حال، یک نکته مهم درباره toxicity و مرگ‌های غیرسرطانی وجود داشت: کمورادیوتراپی مرگ ناشی از خود سرطان را کاهش داد، اما با افزایش مرگ‌ومیر ناشی از علل غیرسرطانی نیز همراه بود (HR=1.51). یعنی سود ضدسرطانی درمان تا حدی با افزایش خطر مرگ‌های غیرسرطانی خنثی می‌شد.

از دیدگاه رادیوانکولوژی، این مطالعه یک پیام بسیار مهم دارد: نباید صرفاً بر اساس یک یا دو ویژگی پاتولوژیک تصمیم‌گیری کنیم، بلکه باید benefit و harm درمان را هم‌زمان در نظر بگیریم. بیماری جوان و fit با خطر بالای عود ممکن است حتی در شرایطی که ENE یا margin مثبت ندارد، از تشدید درمان سود ببرد؛ در مقابل، در بیماری مسن یا دارای comorbidity، افزایش سمیت ناشی از cisplatin ممکن است وزن بیشتری پیدا کند. بنابراین تصمیم‌گیری باید فراتر از یک الگوریتم ساده «ENE مثبت = شیمی‌درمانی، ENE منفی = بدون شیمی‌درمانی» باشد.

البته این مطالعه نباید به این معنا تفسیر شود که از فردا باید برای تمام بیماران پس از عمل کمورادیوتراپی تجویز کنیم. این تحلیل، تحلیل ثانویه و ترکیبی از دو کارآزمایی قدیمی است و برای اثبات predictive biomarkerها ممکن است قدرت کافی نداشته باشد. خود نویسندگان نیز بر نیاز به مطالعات آینده برای شناسایی دقیق‌تر بیمارانی که بیشترین سود خالص را از CRT می‌برند تأکید کرده‌اند.

شاید ارزشمندترین پیام این مقاله این باشد که در پزشکی مدرن، «عامل خطر» الزاماً مساوی با «عامل پیش‌بینی‌کننده پاسخ به درمان» نیست. ENE و margin مثبت همچنان عوامل بسیار مهم پاتولوژیک هستند، اما این مطالعه به ما یادآوری می‌کند که برای شخصی‌سازی واقعی درمان باید ترکیبی از پاتولوژی، مرحله بیماری، وضعیت عمومی بیمار، comorbidity، احتمال تحمل cisplatin و سایر ویژگی‌های بیولوژیک تومور را در نظر بگیریم.

در نهایت، این تحلیل جدید قصد ندارد ارزش RTOG 9501 و EORTC 22931 را زیر سؤال ببرد؛ برعکس، با استفاده از داده‌های همین دو مطالعه تاریخی، سؤال دقیق‌تری را مطرح می‌کند: چه کسی واقعاً از اضافه کردن شیمی‌درمانی به رادیوتراپی پس از عمل سود خالص می‌برد؟ پاسخ به این سؤال می‌تواند قدم بعدی در شخصی‌سازی درمان سرطان‌های سر و گردن باشد؛ جایی که هدف نه صرفاً درمان بیشتر، بلکه درمان دقیق‌تر و انتخاب‌شده‌تر است.

دکتر پوریا عادلی
متخصص رادیوانکولوژی