غذا و دارو دارو

۲۰ تير ۱۴۰۵ - ۱۳:۵۴

داروهای GLP-1 ممکن است خطر قطع عضو در بیماران دیابت نوع ۲ را کاهش دهند

بزرگ‌ترین متاآنالیز انجام‌شده نشان می‌دهد داروهای GLP-1 در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی با کاهش خطر قطع عضو، گانگرن، بازسازی عروق، عوارض قلبی‌عروقی و مرگ‌ومیر همراه هستند.

کد خبر: ۲۱۲۲۷

نویسنده دکتر پوریا عادلی

بزرگ‌ترین متاآنالیز انجام‌شده تاکنون نشان می‌دهد آگونیست‌های گیرنده GLP-1 ممکن است خطر عوارض شدید اندام تحتانی را در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی کاهش دهند، هرچند پژوهشگران تأکید می‌کنند برای اثبات قطعی این اثر محافظتی، انجام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده بیشتری ضروری است.

یک مرور نظام‌مند (Systematic Review) و متاآنالیز (Meta-analysis) که در مجله Cardiovascular Diabetology منتشر شده است، نشان می‌دهد استفاده از آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه‌گلوکاگون-۱ (GLP-1 Receptor Agonists یا GLP-1RAs) با کاهش معنی‌دار خطر بروز عوارض شدید اندام تحتانی (Major Limb Events) در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی (Peripheral Artery Disease یا PAD) همراه است.

چرا دیابت خطر عوارض بیماری شریان محیطی را افزایش می‌دهد؟

بیماری شریان محیطی (PAD) یک بیماری پیشرونده است که با تنگ شدن یا انسداد غیرطبیعی عروق خونی شناخته می‌شود و خطر بروز سکته قلبی (Myocardial Infarction)، سکته مغزی (Stroke) و مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی‌عروقی را افزایش می‌دهد.

برآوردها نشان می‌دهد این بیماری در حال حاضر حدود ۲۳۶ میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار داده است.

شیوع PAD در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ به‌طور قابل توجهی بیشتر است. به همین دلیل، این بیماران:

حدود ۵ برابر بیشتر در معرض قطع عضو قرار دارند.
حدود ۲ برابر بیشتر در معرض خطر مرگ هستند.
معمولاً در سنین پایین‌تر نسبت به افراد غیر دیابتی دچار این عوارض می‌شوند.

با توجه به پیامدهای بسیار جدی بیماری شریان محیطی در بیماران دیابتی، راهنماهای معتبر بین‌المللی توصیه می‌کنند در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ و PAD از داروهای:

آگونیست‌های گیرنده GLP-1 (GLP-1RAs)
مهارکننده‌های ناقل هم‌انتقالی سدیم-گلوکز نوع ۲ (SGLT-2 inhibitors)

برای کاهش خطر عوارض عمده قلبی‌عروقی (Major Adverse Cardiovascular Events یا MACE) استفاده شود.

هدف این مطالعه چه بود؟

پژوهشگران در این مرور نظام‌مند و متاآنالیز تلاش کردند تأثیر مصرف GLP-1RA را بر خطر بروز عوارض شدید اندام تحتانی در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی بررسی کنند.

در مجموع:

۲ کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده (Randomized Clinical Trial)
۱۰ مطالعه کوهورت (Cohort Study)

که روی ۴۱۸ هزار و ۲۸۲ بیمار مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی انجام شده بودند، وارد آنالیز نهایی شدند.

GLP-1RAs با کاهش خطر عوارض شدید اندام تحتانی همراه بودند

متاآنالیز ۱۲ مطالعه نشان داد که مصرف آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه‌گلوکاگون-۱ (GLP-1RAs) در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی (PAD)، در مقایسه با دارونما (Placebo)، سایر داروهای کاهنده قند خون از جمله مهارکننده‌های SGLT-2 و مهارکننده‌های DPP-4 یا عدم استفاده از GLP-1RA، با ۲۷ درصد کاهش خطر بروز عوارض شدید اندام تحتانی (Major Limb Events) همراه بود.

همچنین نتایج این متاآنالیز نشان داد که مصرف GLP-1RA با کاهش خطر موارد زیر نیز ارتباط دارد:

قطع عضو اندام تحتانی (Lower Extremity Amputation)
نیاز به بازسازی عروق (Revascularization)
گانگرن (Gangrene)
عوارض عمده قلبی‌عروقی (Major Adverse Cardiovascular Events یا MACE)
مرگ‌ومیر به هر علت (All-cause Mortality)

با این حال، پژوهشگران تأکید کردند که کاهش کلی خطر عوارض شدید اندام تحتانی عمدتاً بر اساس نتایج مطالعات کوهورت مشاهده‌ای (Observational Cohort Studies) به دست آمده است.

زمانی که تنها دو کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده (Randomized Clinical Trials) به‌صورت جداگانه مورد تحلیل قرار گرفتند، کاهش خطر از نظر آماری معنی‌دار نبود. پژوهشگران این موضوع را به تعداد محدود کارآزمایی‌ها و فاصله اطمینان گسترده‌تر (Wider Confidence Intervals) نسبت دادند.

شواهد جدید درباره پیامدهای اندام تحتانی

این مرور نظام‌مند و متاآنالیز که نتایج کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده و مطالعات کوهورت را با یکدیگر ترکیب کرده است، نشان داد مصرف GLP-1RA با کاهش معنی‌دار خطر عوارض شدید اندام تحتانی در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی همراه است.

پژوهشگران توضیح دادند که این مطالعه نسبت به مرورهای منتشرشده طی دو سال گذشته چند ویژگی مهم دارد.

برخلاف مطالعات قبلی، این تحلیل به‌طور اختصاصی بیمارانی را بررسی کرده است که در ابتدای مطالعه هم‌زمان به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی مبتلا بوده‌اند.

علاوه بر این، حجم قابل توجهی از داده‌های حاصل از مطالعات مشاهده‌ای نیز وارد این متاآنالیز شده است؛ موضوعی که باعث شده این پژوهش، بزرگ‌ترین متاآنالیز انجام‌شده تاکنون درباره ارتباط داروهای GLP-1RA با پیامدهای اندام تحتانی در این گروه از بیماران باشد.

این یافته‌ها چه معنایی برای درمان بیماران دارند؟

راهنماهای بالینی فعلی توصیه می‌کنند که در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ که دچار بیماری قلبی‌عروقی اثبات‌شده یا در معرض خطر بالای آن هستند، از جمله بیماران مبتلا به بیماری شریان محیطی (PAD)، از هر دو گروه دارویی GLP-1RAs و مهارکننده‌های SGLT-2 استفاده شود.

با این حال، درمان ایده‌آل برای بیماران مبتلا به PAD باید فراتر از کاهش خطر قلبی‌عروقی عمل کند و بتواند:

علائم بیماری را بهبود بخشد؛
کنترل قند خون را بهبود دهد؛
فشار خون را بهتر کنترل کند؛
اختلالات چربی خون را کاهش دهد؛
و در نهایت خطر عوارض اندام تحتانی را نیز کاهش دهد.

نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که GLP-1RAs ممکن است در تحقق چندین مورد از این اهداف درمانی نقش داشته باشند.

کارآزمایی‌های بالینی پیشین نیز نشان داده‌اند که داروهای لیراگلوتاید (Liraglutide) و سماگلوتاید (Semaglutide) می‌توانند مسافت قابل‌پیمایش هنگام راه رفتن را در بیماران مبتلا به PAD افزایش دهند.

از سوی دیگر، مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف سماگلوتاید و تیرزپاتاید (Tirzepatide) با کاهش خطر:

قطع عضو،
بازسازی عروق اندام تحتانی،
و مرگ‌ومیر

همراه است.

با این وجود، پژوهشگران هشدار می‌دهند که داده‌های موجود برای مقایسه مستقیم اثربخشی انواع مختلف GLP-1RA کافی نیست و این متاآنالیز نیز نشان نداده است که این داروها به‌طور قطعی از مهارکننده‌های SGLT-2 برتر هستند.

GLP-1RA چگونه ممکن است از اندام‌های تحتانی محافظت کند؟

اگرچه مکانیسم‌های زیستی این اثر هنوز به‌طور کامل مشخص نشده‌اند، اما شواهد موجود نشان می‌دهد که آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه‌گلوکاگون-۱ (GLP-1RAs) ممکن است از طریق چندین مسیر مختلف عملکرد عروق را بهبود بخشیده و از اندام‌های تحتانی محافظت کنند.

بر اساس مطالعات انجام‌شده، این داروها ممکن است:

التهاب را کاهش دهند.
فعال شدن بیش از حد سیستم ایمنی را مهار کنند.
عملکرد سلول‌های اندوتلیال (پوشش داخلی رگ‌های خونی) را بهبود ببخشند.
بر سلول‌های پیش‌ساز بازسازی عروق (Vascular Regenerative Progenitor Cells) اثر بگذارند و فرآیند ترمیم عروق را تقویت کنند.

این مکانیسم‌ها در کنار یکدیگر می‌توانند به کاهش آسیب عروقی و بهبود خون‌رسانی اندام‌ها کمک کنند.

نتایج مطالعه STARDUST از این فرضیه حمایت می‌کند

در حمایت از این فرضیه، پژوهشگران به نتایج پیگیری ۱۸ ماهه مطالعه STARDUST اشاره کردند.

این مطالعه نشان داد که لیراگلوتاید (Liraglutide) توانسته است شاخص‌های مرتبط با رگ‌زایی (Angiogenesis) را بهبود دهد؛ از جمله:

افزایش سطح فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (Vascular Endothelial Growth Factor یا VEGF)
افزایش تعداد سلول‌های پیش‌ساز اندوتلیال در گردش خون (Circulating Endothelial Progenitor Cells)

همچنین این دارو باعث کاهش برخی از مهم‌ترین شاخص‌های التهاب شد، از جمله:

پروتئین واکنشی C (C-reactive Protein یا CRP)
اینترلوکین-۶ (Interleukin-6 یا IL-6)

پژوهشگران معتقدند کنترل بهتر قند خون نیز می‌تواند مسیر دیگری باشد که از طریق آن داروهای GLP-1RA خطر بروز عوارض نامطلوب اندام تحتانی را کاهش می‌دهند.

برای تأیید این یافته‌ها هنوز به کارآزمایی‌های اختصاصی نیاز است

با وجود نتایج امیدوارکننده این متاآنالیز، نویسندگان مقاله تأکید می‌کنند که بخش عمده شواهد موجود از مطالعات مشاهده‌ای به دست آمده است؛ موضوعی که امکان نتیجه‌گیری قطعی درباره رابطه علت و معلولی را محدود می‌کند.

آن‌ها همچنین اشاره کردند که در تحلیل اصلی، ناهمگونی آماری قابل توجهی (Statistical Heterogeneity) وجود داشت؛ زیرا مطالعات مختلف، تعاریف متفاوتی از عوارض شدید اندام تحتانی (Major Limb Events) ارائه کرده بودند.

از سوی دیگر، مطالعات کوهورت مشاهده‌ای عمدتاً بر پایه اطلاعات ثبت‌شده در پرونده‌های سلامت انجام شده بودند؛ موضوعی که می‌تواند موجب بروز محدودیت‌هایی مانند:

عوامل مخدوش‌کننده باقی‌مانده (Residual Confounding)
طبقه‌بندی نادرست تشخیص‌ها (Diagnostic Misclassification)
ثبت نشدن کامل پیامدهای بالینی (Under-ascertainment of Outcomes)

شود.

علاوه بر این، اطلاعات موجود برای مقایسه مستقیم انواع مختلف داروهای GLP-1RA کافی نبود.

پژوهشگران همچنین خاطرنشان کردند که دوره پیگیری نسبتاً کوتاه در برخی مطالعات ممکن است فرصت کافی برای مشاهده روند کامل پیشرفت عوارض اندام تحتانی را فراهم نکرده باشد.

اثر محافظتی GLP-1RA ممکن است زودتر از انتظار آغاز شود

نتایج متارگرسیون (Meta-regression Analysis) نشان داد که ارتباط محافظتی مشاهده‌شده میان مصرف GLP-1RA و کاهش عوارض اندام تحتانی ممکن است در مراحل ابتدایی درمان ظاهر شود.

این یافته با نتایج برخی کارآزمایی‌های بالینی همخوانی دارد؛ مطالعاتی که نشان داده‌اند بیماران پس از مدت کوتاهی از شروع درمان با GLP-1RA، بهبود ظرفیت راه رفتن را تجربه می‌کنند.

با این حال، پژوهشگران تأکید می‌کنند که این تحلیل نمی‌تواند زمان دقیق آغاز اثر محافظتی داروها را مشخص کند و همچنین قادر به اثبات رابطه علت و معلولی نیست.

جمع‌بندی

نتایج بزرگ‌ترین متاآنالیز انجام‌شده تاکنون نشان می‌دهد که مصرف آگونیست‌های گیرنده GLP-1 در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی با کاهش خطر عوارض شدید اندام تحتانی، از جمله قطع عضو، گانگرن، نیاز به بازسازی عروق، عوارض عمده قلبی‌عروقی و مرگ‌ومیر همراه است.

با این حال، پژوهشگران تأکید می‌کنند که شواهد فعلی عمدتاً بر مطالعات مشاهده‌ای استوار است و هنوز برای اثبات قطعی اثر محافظتی این داروها، انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی‌شده با پیامدهای استاندارد و اختصاصی اندام تحتانی ضروری است.

در صورت تأیید این نتایج در مطالعات آینده، داروهای GLP-1RA می‌توانند علاوه بر نقش شناخته‌شده خود در کنترل قند خون و کاهش خطر بیماری‌های قلبی‌عروقی، به یکی از مهم‌ترین ابزارهای پیشگیری از عوارض ناتوان‌کننده اندام تحتانی در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ و بیماری شریان محیطی تبدیل شوند.