ایمونوتراپی پیش از کمورادیوتراپی در سرطان ریه؛ مطالعه AFT-16 چه می‌گوید؟

مطالعه فاز II AFT-16، آغاز atezolizumab پیش از کمورادیوتراپی را در بیماران مبتلا به NSCLC مرحله III غیرقابل جراحی بررسی کرده است؛ رویکردی که نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده، اما به دلیل تک‌گروهی بودن مطالعه هنوز نمی‌توان آن را جایگزین استاندارد فعلی درمان دانست.

درمان سرطان ریه سلول غیرکوچک مرحله III غیرقابل جراحی در سال‌های اخیر با ورود ایمونوتراپی وارد مرحله تازه‌ای شده است. پس از نتایج PACIFIC، درمان با durvalumab پس از کمورادیوتراپی همزمان به یکی از استانداردهای مهم درمان تبدیل شد؛ اما یک سؤال همچنان مطرح بود: آیا اگر سیستم ایمنی را پیش از شروع رادیوتراپی و شیمی‌درمانی با یک مهارکننده checkpoint فعال کنیم، می‌توان پاسخ ضدتوموری را تقویت کرد و بیماران بیشتری را از مزایای ایمونوتراپی بهره‌مند ساخت؟

مطالعه فاز II AFT-16 یا Alliance Foundation Trial دقیقاً با همین ایده طراحی شد. در این مطالعه ۶۲ بیمار مبتلا به NSCLC مرحله III غیرقابل جراحی که پیش از آن درمان نشده بودند، ابتدا چهار سیکل atezolizumab دریافت کردند. بیمارانی که بیماری آنها پیشرفت نکرده بود، سپس تحت کمورادیوتراپی همزمان با ۶۰ گری رادیوتراپی و carboplatin/paclitaxel هفتگی قرار گرفتند و پس از آن نیز atezolizumab تا تکمیل یک سال درمان ادامه یافت.

نتایج از نظر اثربخشی امیدوارکننده بود. میزان کنترل بیماری در هفته ۱۲ حدود ۷۴.۲ درصد بود، median PFS به ۳۰ ماه رسید و median OS در زمان تحلیل هنوز به دست نیامده بود. بقای کلی دو ساله نیز حدود ۷۳.۷ درصد گزارش شد و نرخ پاسخ عینی به حدود ۶۶ درصد رسید. این اعداد در مجموع نشان می‌دهند که شروع atezolizumab پیش از کمورادیوتراپی از نظر امکان‌پذیری و فعالیت ضدتوموری، سیگنال قابل توجهی ایجاد کرده است.

اما شاید مهم‌ترین نکته مطالعه این است که این یک مطالعه تک‌گروهی بود و بازوی کنترل همزمان نداشت. بنابراین نمی‌توان از آن نتیجه گرفت که شروع atezolizumab پیش از کمورادیوتراپی از رویکرد استاندارد PACIFIC بهتر است. مقایسه با نتایج مطالعات تاریخی نیز نمی‌تواند جایگزین یک کارآزمایی تصادفی‌شده مستقیم شود. خود نویسندگان نیز تأکید کرده‌اند که نتایج AFT-16 نیازمند تأیید در مطالعات randomized هستند. 

از سوی دیگر، اضافه کردن ایمونوتراپی پیش از رادیوتراپی کاملاً بدون هزینه نبود. حدود ۴۸ درصد بیماران دچار عارضه درمانی درجه ۳ یا بالاتر شدند و عوارض immune-related درجه ۳ یا بالاتر در ۲۷.۴ درصد رخ داد. دو عارضه بسیار مهم نیز گزارش شد: یک مورد pneumonitis درجه ۵ و یک مورد Guillain–Barré syndrome درجه ۴. این موضوع اهمیت انتخاب دقیق بیمار و پایش toxicity را در ترکیب ایمونوتراپی و درمان‌های توراسیک یادآوری می‌کند.

از دیدگاه رادیوانکولوژی، جذابیت اصلی AFT-16 در مفهوم neoadjuvant immunotherapy است. در PACIFIC، ایمونوتراپی بعد از chemoradiation آغاز می‌شود و در واقع بیمار باید ابتدا کمورادیوتراپی را بدون progression تحمل کرده باشد تا وارد مرحله durvalumab شود. ایده AFT-16 این است که با شروع ایمونوتراپی از ابتدا، حتی پیش از رادیوتراپی، شاید بتوان پاسخ سیستمیک و ایمنی ضدتوموری را زودتر فعال کرد و فرصت بیشتری برای کنترل micrometastatic disease فراهم آورد.

اما در اینجا یک ملاحظه بسیار مهم وجود دارد: ترتیب درمان ممکن است به اندازه خود دارو اهمیت داشته باشد. رادیوتراپی می‌تواند antigen release و تغییر در microenvironment تومور ایجاد کند و از طرف دیگر، ترکیب آن با checkpoint inhibition می‌تواند هم اثر ضدتوموری را تقویت کند و هم احتمال سمیت‌های ایمنی، به‌ویژه pulmonary toxicity، را افزایش دهد. بنابراین سؤال آینده فقط این نیست که «آیا ایمونوتراپی بدهیم؟» بلکه این است که ایمونوتراپی را چه زمانی، با چه دوز و در چه فاصله‌ای از رادیوتراپی آغاز کنیم؟

پیام AFT-16 را بنابراین باید محتاطانه اما امیدوارکننده تفسیر کرد. این مطالعه نشان داد که شروع atezolizumab پیش از کمورادیوتراپی و ادامه آن پس از درمان، قابل اجرا و دارای نتایج بالینی امیدوارکننده است؛ اما هنوز نمی‌توان آن را جایگزین استاندارد فعلی دانست. برای تغییر practice به شواهد تصادفی‌شده مستقیم نیاز داریم.

شاید مهم‌ترین درس AFT-16 این باشد که در عصر ایمونوتراپی، رادیوتراپی دیگر یک درمان منفرد نیست، بلکه می‌تواند بخشی از یک استراتژی ایمنی‌محور باشد. آینده درمان NSCLC مرحله III احتمالاً نه فقط در انتخاب بهترین دارو یا بهترین تکنیک رادیوتراپی، بلکه در پیدا کردن بهترین توالی و ترکیب این درمان‌ها خواهد بود.

دکتر پوریا عادلی
متخصص رادیوانکولوژی